2021年東京形成歯科研究会共同研究抄読会

エルム駅前歯科クリスタル

COVID-19感染またはワクチン接種に関連する血栓性血小板減少症:血小板第4因子(PF4)自己免疫への可能な道筋

全世界で新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)に対するワクチン接種が進む中、副反応として 血小板減少を伴う血栓症が問題となっていますが、ヘパリン起因性血小板減少症(Heparin- Induced Thrombocytopenia: HIT)と類似した病態と捉えられ、ワクチンによる血小板減少血栓症 と HIT は、ワクチンもしくはヘパリ ン曝露から血小板減少・血栓症を発症するまでの期間が類似しており(通常発症型 HIT ではヘパリン 投与後 5-14 日で発症)、いずれの疾患も大部分の患者で ELISA 法での抗血小板第 4 因子(PF4)抗体陽性と なり、抗体機能検査で血小板活性化能が確認される。両疾患で動静脈血栓症が観察されるが、 血栓好発部位は異なり、TTS で脳静脈血栓症、内臓静脈血栓症(門脈系血栓(症))が多いと報告され ているが、HIT では下肢深部静脈血栓症や肺塞栓症が多い。HIT はヘ パリン投与が誘因となり、血小板第 4 因子/ヘパリン複合体に対する抗体が誘導され、血小板や単球の FcγRIIA への結合を介して、血小板の活性化やトロンビン過剰産生、血栓塞栓症、消費性血小板減少 をきたす疾患である

既にJournal of thrombosis homeostasis誌に2020年4月に発表されている論文で

Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19 (Marisa Dolhnikoff, Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Av. Dr. Arnaldo, 455 sala 1155, Sao Paulo 01246-903, Brazil.)というのがあります。

COVID-19の致命的な症例における肺の組織像で

滲出性/増殖性びまん性肺胞損傷であり、肺胞および小気道上皮を含む強い上皮ウイルス細胞変性効果を伴い、リンパ球浸潤はほとんどありませんが(図1A)、 10例中8例で、損傷した肺実質とより保存された肺実質の両方の領域で、小さな肺細動脈にさまざまな数の小さな線維性血栓が観察されました(図1B-D)肺毛細血管の内皮腫張と巨核球があるのも凝固亢進を示唆している。

これらは亡くなった患者の剖検からですが

Covit19が血小板の活性を引き起こし、凝固亢進・微小血栓を引き起こしているのではないか。

と思われます。

重症コロナウイルス病2019(COVID-19)の患者、すなわち重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に対するアデノウイルスベクターベースのワクチンによる免疫化後に、ヘパリン起因性血小板減少症を模倣する血栓性血小板減少症が観察されています

これは血小板第4因子(PF4)に対する自己免疫応答と考えられます。その自己免疫応答が血小板の減少と血栓の形成を作る仕組みは、内皮細胞と血小板の両方が、直接的なウイルス感染とサイトカインを介した活性化に加えて、自己免疫反応の影響を受ける可能性があります。

COVID-19患者の血液中で検出された抗リン脂質自己抗体の中で、カルジオリピンおよびホスファチジルセリン/プロトロンビンに対する免疫グロブリンG(IgG)が内皮細胞の活性化を促進する可能性があり、重症患者に見られる抗アネキシンA2自己抗体は、肺の小血管損傷に影響与えています。 内皮細胞の損傷に加えて、血小板の活性化は、COVID-19に特徴的な血栓形成促進状態のもう1つの基礎です[4]。低酸素症、炎症のメディエーター、および他のストレッサーによって引き起こされるミトコンドリア障害を含むいくつかの要因も関与し、血小板の過剰活性化およびアポトーシスを引き起こします。

重度のCOVID-19感染における抗体誘発性凝固促進性血小板

さらに、SARS-CoV-2ウイルスによる血小板の感染は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)依存性[9]や、ヘパラン硫酸またはCD147 が関与する非ACE2メカニズムを介した血小板の活性化にも寄与する可能性があります。

そしてウイルス侵入後、SARS-CoV-2 ssRNAは、インフルエンザ感染の場合と同様に、細胞内のToll様受容体7依存性活性化経路を誘発する可能性があります。

 血小板へのFcγRIIA受容体の関与を含む抗体媒介メカニズムも、重度のCOVID-19における凝固促進活性に影響することはわかっています。

これらの抗体の抗原特異性を常に定義できるとは限りませんが、PF4に対する抗体が特定の場合に関与していると言えます。

ヘパリン起因性血小板減少症におけるPF4自己免疫についてまとめます。

まず、COVID-19およびアデノウイルスベクターCOVID-19ワクチンが、まれにヘパリン起因性血小板減少症を模倣した自己免疫性血小板減少症を引き起こすことはワクチン開発の上で大事なヒントになります。

そこで、ヘパリン起因性血小板減少症の重要な特徴を説明すべきだと思います。  PF4は血小板α顆粒に保存されている四量体ケモカインですが、 血小板がウイルスやヘパリンにより活性化されると、PF4が放出され、ヘパリン、ウイルス、核酸などのポリアニオン複合体に高い親和性で結合します。、COVID-19およびアデノウイルスベクターCOVID-19ワクチンにおいてまれではあるが、ヘパリン起因性血小板減少症を模倣した自己免疫性血小板減少症を引き起こす可能性があることは、考慮すべき重大事項です。

これはCOVID-19中の血栓性血小板減少症の仮説モデル。

(A)SARS-CoV-2は、活性化血小板によるPF4の放出と、内皮細胞(シンデカンやエンドカンなど)によるポリアニオン性PGの放出を誘導します。 (B)PF4とPGの複合体は、PF4自己抗体を分泌する濾胞外Bリンパ球を活性化するPF4免疫原性エピトープを露出させます。 (C)PF4自己抗体は、血小板および内皮細胞上のPF4とPGの複合体に結合し、それらの凝固促進活性を刺激します。 FcγRIIA受容体の架橋はまた、抗体で装飾された血小板のアポトーシスとクリアランスを促進します。

アデノウイルスベクターベースのCOVID-19ワクチン接種後の血栓性血小板減少症の仮説モデル。

筋肉内注射後、ワクチンアデノウイルスは内皮細胞に感染し、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の産生を誘導します。血小板の細胞外ドメインに結合するグリコサミノグリカンの一種、ヘパラン硫酸PGは、内皮細胞の管腔側のスパイクタンパク質に結合するか、損傷した細胞から放出される可能性があります。

 スパイクタンパク質は、ACE2依存性およびACE2非依存性のメカニズムを介して血小板を活性化します。 活性化された血小板によって放出されたPF4は、内皮細胞から放出されたヘパラン硫酸PGに結合した後、免疫原性になります。

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